Infraestructura de Medicina de Precisión asociada a la Ciencia y la Tecnología

Integración de puntuaciones de riesgo poligénico con información multiparamétrica en la predicción paciente-especifica de la aparición, progresión y respuesta terapéutica a la fibrilación auricular

PMP22/00185

Ejes de Adscripción

Línea de investigación

Resumen

La fibrilación auricular (FA) es una de las patologías cardiacas más prevalentes, asociada a un alto riesgo de morbilidad y mortalidad, con el consiguiente gasto socio-sanitario derivado de las complicaciones clínicas (demencia, ictus e insuficiencia cardiaca (IC)) y de los costes de su tratamiento. Su progresión desde formas paroxísticas a persistentes se asocia a un mayor incremento de la morbimortalidad. Concomitantes genéticos y cardiovasculares (entre ellos la obesidad) condicionan el sustrato subyacente que favorece su inicio y perpetuación. El sustrato lesional es la fibrosis intersticial miocárdica (FIM) que se asocia a la progresión y menor efectividad de la terapia de ablación.

En este sentido, miembros del presente grupo de trabajo han descrito 1) La asociación entre grasa epicárdica y su progresión hacia fibrosis; 2) La presencia de un perfil bioquímico de FIM compleja, indicador de un excesivo depósito de fibras de colágeno y 3) Que el tiempo de finalización del remodelado auricular eléctrico se puede estimar individualmente analizando los cambios en la frecuencia de activación auricular. Se desconocen no obstante los condicionantes genéticos que subyacen en estos procesos. Con estos antecedentes los objetivos primarios de este trabajo son: 1) la validación de marcadores de riesgo de FA en pacientes con IC (en portadores de holter subcutáneo o de dispositivos de estimulación); 2) la validación de marcadores predictores de progresión de la FA hacia formas persistentes y por último 3) validación de marcadores de respuesta a la terapia de ablación de FA.

Los resultados de este estudio pueden aportar información clínicamente relevante sobre la fisiopatología de la FA que mejore su diagnóstico y monitorización del tratamiento, contribuyendo a estratificar el riesgo de evolución clínica adversa para implementar estrategias terapéuticas preventivas.

Coordinador e Institución

Investigador Principal
Moisés Rodríguez-Mañero

Institución
INSTITUTO DE INVESTIGACION SANITARIA DE SANTIAGO DE COMPOSTELA (IDIS)

Objetivos

El objetivo para mejorar la prevención de FA en pacientes con IC mejorando las estrategias de protocolización de seguimiento es el siguiente:

  • Identificar la presencia de marcadores clínicos, imagen, bioquímicos y genéticos (incluyendo PRSs con análisis de la región exómica) que permitan la estratificación de riesgo de FA en pacientes con IC portadores de dispositivos de monitorización (holter subcutáneo (WP1-A1) y marcapasos/desfibriladores (WP1.A2).

 

Los objetivos para mejorar el tratamiento personalizado de la FA son los siguientes:

  • Identificar la presencia de marcadores clínicos, imagen, frecuencia de activación auricular, así como bioquímicos y genéticos (incluyendo PRSs, con análisis de la región exónica) que permitan la estratificación de riesgo de progresión de formas paroxísticas a formas persistentes (WP1.A1, A2 y A3).
  • Identificar en nuestro biobanco de pacientes remitidos a ablación de FA la presencia de biomarcadores (incluyendo PRS, genotipado) asociados con el grado de afectación estructural (bajo voltaje en el mapa electroanatómico), predictores de la progresión hacia IC y de respuesta al procedimiento de ablación (WP2-B1). 
  • Validar dichos marcadores en un estudio multicéntrico y prospectivo de pacientes remitidos a ablación de FA persistente (WP2-B2).
Impacto

El impacto clínico de la presente propuesta es considerable pues proporciona una mejor comprensión de los procesos fisiopatológicos subyacentes de la FA además de nuevos indicadores que ayuden a estratificar a los pacientes con IC según el tipo de miocardiopatía auricular subyacente. Permitirá el diagnóstico temprano y específico del mecanismo de FA seguida del desarrollo de tratamientos específicos con esas dianas. La inclusión de los modelos de predicción de riesgo de enfermedad permitirá realizar estimaciones realizadas a partir de características de los individuos incluyendo el componente genético, ambientales y clínicas para proporcionar una calificación de un riesgo determinado del desarrollo de FA.

Se permitirá concretar la carga exacta de FA en pacientes con IC, identificar predictores de riesgo de su aparición y analizar relevancia en términos de eventos. Además, permitirá discernir las diferencias en eventos entre los pacientes con IC portadores de dispositivos y los no portadores de dispositivos.

También permitirá saber qué mecanismos conducen a la progresión de la FA, de formas autolimitadas (paroxísticas) a formas persistentes, con el consiguiente remodelado auricular y ventricular (también se podría analizar la información proveniente de los pacientes pertenecientes a WP1 A1 y WP1 A2 que hayan preentado FA). Esta cuestión es tanto o más crucial como saber que pacientes van a desarrollar FA pues es la progresión de la misma la que tiene relevancia en eventos (ictus, descompensación de IC y muerte). A día de hoy desconocemos el tiempo necesario para su progresión y los mecanismos que conducen a la misma. Se realizará una traslación de los modelos animales desarrollados en CNIC (Dr. David Filgueiras) a la práctica clínica. Además, abordará de forma global en cada individuo concreto todos los factores implicados (genética, ambientales, clínica) dado el análisis de muestras de sangres, imagen, actividad de la grasa epicárdica y frecuencias dominantes. Por primera vez se podría aunar diferentes líneas de investigación iniciadas por los centros coordinadores (IDIS/CHUS – grasa epicárdica y genómica, CNIC – frecuencias dominantes y FIMA/CUN metabolismo del colágeno) en un mismo estudio. Se trata pues del proyecto más ambicioso realizado en el campo de la insuficiencia cardiaca y la FA hasta la fecha.

Por otra parte, a pesar del enorme conocimiento generado en los últimos años en el campo de la FA, el abordaje actual de la misma ignora su etiología y se centra en un tratamiento generalista de control de frecuencia o ritmo (fármacos antiarrítmicos o ablación), basado únicamente en la repercusión de los síntomas en la calidad de vida y el grado de deterioro cardíaco. Solo se dispone del tamaño auricular y del tiempo de evolución de la arritmia como marcadores de fracaso de la técnica de ablación. Se pretende identificar nuevos biomarcadores circulantes con el objetivo de generar un panel diagnóstico y predictor aplicable de forma individualizada a la toma de decisiones clínicas sobre el tratamiento óptimo (control de ritmo vs frecuencia). Supone una aproximación a una posible medicina personalizada en el campo de la arritmia más prevalente y con mayor repercusión. Por ello que consideramos que los resultados obtenidos en este estudio pueden marcar un punto de inflexión en el abordaje de la FA, mejorando la atención clínica individualizada.

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