PREDIMIGRAINE: Medicina de precisión para prevenir la cronificación de la migraña a través de la predicción de las crisis de dolor y de la respuesta al tratamiento con anticuerpos anti-CGRP utilizando estrategias multi-ómicas

PMP22/00158
Año: 2022
CCAA: MADRID

Resumen

La migraña crónica (MC) presenta una prevalencia del 1-2% en la población general, mayor aún en mujeres y en edad laboralmente activa. La MC habitualmente es el resultado de una transformación de una forma episódica, pero hasta el momento la posibilidad de revertir el proceso es baja, sin que los datos individuales de las distintas disciplinas hayan mostrado ser buenos predictores de este proceso de cronificación-decronificación.

El principal objetivo de este proyecto es establecer una estrategia terapéutica personalizada y dirigida que reduzca el impacto socioeconómico de la migraña a través de herramientas predictivas que permitan una reducción en su cronificación. Para ello, se plantean dos líneas fundamentales de actuación:

  1. Predicción de la fase de dolor en las crisis de migraña en pacientes con migraña episódica de alta frecuencia (PREDICRISIS). Dos de los factores de cronificación en la migraña son el uso excesivo o insuficiente de medicación analgésica. De esta forma, el tratamiento precoz y dirigido en las crisis de migraña permitiría reducir la cronificación. Esto se lograría mediante un dispositivo wearable de monitorización ambulatoria y una aplicación móvil con registros prospectivos en tiempo real que permiten evaluar la alteración en variables biométricas en las horas o días previos al dolor, y las características del dolor, respectivamente.
  2. Predicción de respuesta inicial y sostenida a los anticuerpos monoclonales anti-péptido relacionado con el gen de la calcitonina (CGRP) en pacientes con migraña episódica de alta frecuencia y MC (PREDICGRP), a través de biomarcadores moleculares (CGRP, amilina), transcriptómicos (microRNA), genéticos (metilación de ADN) y de neuroimagen. Los anticuerpos anti-CGRP son tratamientos eficaces para reducir la frecuencia de migraña, pero no todos los pacientes con migraña muestran respuesta a estos costosos tratamientos y, en los que la presentan, puede existir un empeoramiento tras la suspensión del fármaco. Esto así, la combinación de los distintos marcadores multiómicos mediante machine learning se muestra como una herramienta interesante para la predicción de respuesta o no respuesta/irreversibilidad.

Con todo ello, se pretende conseguir una reducción del impacto de la enfermedad en la calidad de vida del paciente y de los costes de la misma, tanto directos (visitas médicas, estudios complementarios, hospitalización, tratamientos fútiles) como indirectos (alta tasa de presentismo y absentismo) estimados en dos mil millones de euros anuales para la migraña en nuestro país.

Coordinador e Institución

Investigador Principal
Ana Gago Veiga
Institución
Objetivos

El objetivo principal del proyecto es establecer una estrategia terapéutica personalizada y dirigida que permita reducir el impacto de la migraña a través de una reducción en su cronificación.

Para ello, se plantean dos objetivos específicos:

Predecir crisis de migraña. Diagnóstico y tratamiento precoz de las crisis de migraña en pacientes con migraña episódica de alta frecuencia. Esto se lograría a través de un dispositivo wearable y una aplicación móvil en tiempo real con una monitorización de variables biométricas y de aspectos clínicos de las crisis de dolor (factores desencadenantes, síntomas prodrómicos, intensidad del dolor y otras características).

 

  • Demostrar que es posible la predicción del inicio del dolor en una crisis de migraña, a través de la monitorización ambulatoria y no invasiva de variables fisiológicas (frecuencia cardíaca, saturación de O2 y temperatura) mediante un dispositivo wearable.
  • Implementar un algoritmo de predicción basado en conocimiento y aprendizaje supervisado mediante la monitorización ambulatoria y no invasiva de las variables biométricas y biofísicas que permita la predicción en tiempo real de la fase sintomática de la crisis de migraña.
  • Medir la eficacia del modelo de predicción tanto a nivel individual como en grupos amplios del paciente, calculado como el porcentaje de migrañas predichas satisfactoriamente en un paciente determinado sobre el total de migrañas que presenta.

 

Predecir respuesta a tratamiento inicial y mantenida a anticuerpos monoclonales antiCGRP en pacientes con migraña episódica de alta frecuencia y migraña crónica a través de herramientas machine-learning.

 

  • Validar posibles características transcriptómicas, genéticas, moleculares y/o radiológicas que permitan diferenciar entre pacientes con migraña episódica de alta frecuencia y migraña crónica en una cohorte multicéntrica a nivel nacional.
  • Establecer características clínicas/demográficas/transcriptómicas/genéticas/moleculares y/o radiológicas que permitan predecir una respuesta inicial positiva a los anticuerpos monoclonales (biomarcadores de respuesta terapéutica).
  • Cuantificar la proporción de pacientes que presentan una respuesta mantenida tras la suspensión del anticuerpo antiCGRP.
  • Determinar el tiempo hasta la recaída tras la suspensión del anticuerpo monoclonal antiCGRP en aquellos pacientes que, habiendo presentado una respuesta inicial positiva, lo suspenden.
  • Caracterizar si la respuesta farmacológica no mantenida se relaciona con las variables previamente caracterizadas como predictoras de cronicidad.
  • Analizar factores de respuesta mantenida a nivel sociodemográfico, clínico, transcriptómico, genético, molecular y/o radiológico tras la suspensión de los fármacos antiCGRP.
Impacto

La migraña es una enfermedad neurológica discapacitante, con un alto impacto en los sistemas sanitarios al representar una elevada carga económica y social. En España, afecta a más de 5 millones de personas. Más del 50% de los pacientes con migraña presentan una discapacidad grave o muy grave, y en los pacientes con migraña crónica las tasas de discapacidad muy grave alcanzan casi el 70%. La franja de mayor discapacidad es la de 16-47 años. La migraña es también una enfermedad con un alto impacto funcional y emocional, en la que más del 80% de los pacientes han perdido eventos sociales y/ o familiares por culpa de la enfermedad, mayor aún en el subgrupo de pacientes con al menos dos fallos terapéuticos. Además, la migraña tiene un efecto muy significativo sobre el presentismo y absentismo laboral, con una disminución de la productividad laboral a partir de 4 días de migraña al mes, por lo que puede presentarse en un gran porcentaje de pacientes con MC.

La cefalea supone 1 de cada 5 consultas a un servicio de Neurología, lo que se ha estimado en unas 14.000 nuevas consultas al mes en España. En concreto, las consultas por migraña suponen más del 50% de las primeras consultas de un servicio de Neurología y más del 80% de las derivaciones a las Unidades de Cefaleas se deben a casos de migraña crónica o frecuente.

La carga de una enfermedad se estima en años de vida ajustados por discapacidad (DALYs), los cuales se miden como la suma de años de vida perdidos por muerte prematura (YLLs) y años vividos con discapacidad (YLDs). De esta forma, en migraña, los DALYs son iguales a los YLDs. En 2016, se estimó una carga de la migraña en España de 405.466YLDs, lo que supuso un 5,6% de todos los YLDs (6,8% en mujeres y 4,8% en hombres). En mujeres entre los 15-49 años, la migraña causó 20,3 millones de YLDs. En el caso de la ME, el coste económico total medio por año es de 5.041 € por paciente, y en la MC este coste se eleva a 12.922 € por paciente, de los cuales el 93% se correspondería con gastos indirectos (2/3 por reducción de la productividad).

El tratamiento de la migraña ha de ser personalizado y, en muchas ocasiones, puede y debe evolucionar en el tiempo. Más de un 40% de los pacientes con migraña está sin diagnosticar, lo que impacta directamente en el riesgo de cronificación por un mal uso de la medicación. Se ha calculado que un 50% de los pacientes se automedica con analgésicos sin receta y que solo un 17% usa una medicación correcta para el tratamiento de las crisis de migraña.

El tratamiento agudo es necesario en todos los pacientes con migraña, y debe adaptarse a las características del paciente, sus crisis y grado de discapacidad. Los objetivos del tratamiento agudo son: aliviar de forma rápida y persistente el dolor y los síntomas asociados; evitar su reaparición; recuperar la funcionalidad; y optimizar el autocuidado del paciente y reducir el uso de recursos sanitarios (visitas a urgencias e ingresos hospitalarios). Un tratamiento agudo subóptimo puede conducir a un aumento de la discapacidad relacionada con la migraña y una progresión de la enfermedad. La forma de valorar la eficacia del tratamiento habitualmente es a través de la entrevista en la consulta con un calendario. El uso de calendarios online ha mostrado ser una herramienta muy útil en la medida en que facilitan el acceso diario, se encuentra disponible en el momento de la consulta y además puede ofrecer evoluciones, resúmenes y/o estadísticas.

Para algunos pacientes, el tratamiento preventivo de la migraña puede reducir la frecuencia y la gravedad de los ataques. No obstante, el tratamiento preventivo de la migraña está infrautilizado: solo 1 de cada 3 pacientes con migraña candidatos, lo recibe. Los tratamientos preventivos orales actuales se asocian con una mala adherencia del paciente y tasas elevadas de cambio y discontinuación de tratamiento. Entre las causas más comunes de discontinuación se encuentran la pérdida de eficacia, los efectos adversos y la falta de tolerabilidad, lo que representa unos mayores costes directos asociados al uso de recursos sanitarios.

Todo esto refleja que la migraña tiene un efecto directo e indirecto sobre la vida de los pacientes que la padecen, quienes sufren una importante incertidumbre sobre cuándo sobrevendrá el dolor y sobre la eficacia o no del tratamiento que se les prescribe que es con frecuencia mal tolerado. Este proyecto tiene como objetivos principales poder predecir las crisis de dolor y poder conocer la efectividad esperable a un tratamiento diseñado específicamente para la migraña como son los anticuerpos monoclonales antiCGRP.

Con ello, el proyecto impactará positivamente a diversos niveles:

  • Salud de la población: reducir la frecuencia y gravedad de los ataques y lograr una conversión de pacientes con MC a ME, así como evitar que pacientes con ME cronifiquen, aumentando notablemente la calidad de vida de los pacientes con migraña.
  • Impacto social: reducir el gran impacto socioeconómico provocado por la migraña, al disminuir el absentismo laboral y la pérdida de productividad asociados a esta enfermedad.
  • SNS: reducir el número de consultas y el gasto farmacéutico en tratamientos fútiles, contribuyendo a un uso más eficiente de los recursos del SNS.
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