Esta propuesta se enfoca en la identificación de mutaciones y biomarcadores clínicos y de imagen en pacientes con retinopatías asociadas con el gen ABCA4, particularmente la enfermedad de Stargardt 1 (STGD1). En esta enfermedad las pruebas genéticas son fundamentales para el diagnóstico temprano, ya que permiten la detección de portadores asintomáticos y pacientes en etapas iniciales. Sin embargo, también es crucial identificar variantes genéticas y otros factores que puedan influir en la heterogeneidad fenotípica y explicar las diferentes formas de progresión de la enfermedad. Para abordar esta variabilidad, es necesario profundizar en el conocimiento genético y, al mismo tiempo, integrar estos hallazgos con los datos clínicos de cada paciente. El objetivo principal de este proyecto es mejorar el diagnóstico, pronóstico, monitorización y prevención de las retinopatías asociadas a ABCA4 mediante el desarrollo y aplicación de herramientas diagnósticas avanzadas basadas en Inteligencia Artificial (IA). Estas herramientas combinarán análisis genéticos (secuenciación del genoma completo), biomarcadores de imagen multimodal y datos clínicos, alineándose de manera ideal con el programa IMPaCT. Asimismo, se propone una estratificación innovadora de pacientes en subgrupos según la edad de inicio de la enfermedad, lo que facilitará la selección de biomarcadores clave para futuros ensayos clínicos (EC) y optimizará el diseño de tratamientos personalizados, algunos ya en fase avanzada de investigación. También se evaluará el sexo como un posible factor modificador en el desarrollo y la presentación de la retinopatía, considerando siempre la perspectiva de género.
El proyecto seguirá un diseño ambispectivo, transversal y observacional de cohortes, centrado en pacientes diagnosticados o con sospecha de STGD1 en España. Se recolectarán datos clínicos y demográficos detallados, se realizará una exploración oftalmológica completa y se obtendrán imágenes multimodales que serán analizadas utilizando IA. Se implementarán algoritmos avanzados para evaluar con mayor precisión la evolución de la enfermedad y la respuesta a los tratamientos. Además, se realizarán análisis genéticos avanzados mediante la secuenciación completa del genoma con el objetivo de cumplir con los fines del proyecto. Finalmente, los datos de imagen multimodal, clínicos y genéticos se integrarán para comenzar a desarrollar modelos predictivos basados en IA, lo que podría optimizar así el diagnóstico precoz, la monitorización de la evolución clínica y el manejo de la enfermedad.
La enfermedad de Stargardt es la patología retiniana autosómica recesiva más frecuente. Provoca manifestaciones clínicas diversas tanto en su edad de aparición como en la presentación clínica. El conocimiento molecular de la enfermedad, incluidas las mutaciones con peor pronóstico visual, y variantes de significado incierto que sean patogénicas, nos ayuda a predecir los efectos deletéreos y la adecuación de los enfermos a alternativas terapéuticas.
OBJETIVOS (O)
O1. Valorar el curso clínico de la enfermedad de Stargardt mediante la recopilación y análisis longitudinal de datos clínicos y genéticos.
O2. Detectar Identificar variantes de significado incierto como patogénicas y mutaciones no identificadas previamente mediante el uso de técnicas avanzadas (MLPA, Exoma y Genoma completos) en pacientes que así lo requieran.
O3. Identificar mutaciones genéticas con peor o mejor pronóstico para predecir la progresión de la enfermedad y determinar la contribución patogénica de cada una de ellas.
O4. Incorporar biomarcadores de imagen para mejorar la precisión diagnóstica y el seguimiento de la progresión de la enfermedad.
O5. Identificar modificadores de fenotipo tanto genéticos como clínicos que puedan influir en la variabilidad clínica de la enfermedad.
O6. Generar un “dataset” de imágenes estructuradas (retinografías, AF, OCT y OCTA) para generar nuevos biomarcadores para desarrollar y optimizar algoritmos con base a la IA específicos de la enfermedad con el que, en un futuro, se pretende realizar un estudio longitudinal de extensión que permita la generación de etiquetas de progresión y a partir de ellas desarrollar modelos predictivos de progresión de enfermedad.
O7. Entrenar un algoritmo de IA con biomarcadores (genéticos / imagen) con este “dataset” de nueva generación, con el fin de poder desarrollar herramientas de medicina de precisión para el diagnóstico precoz.
O8. Comunicación científica e internacionalización de los resultados del proyecto
Este enfoque integral del proyecto abarca desde la investigación genética hasta la implementación clínica de nuevas tecnologías, lo que promete una mejora considerable en la gestión de la enfermedad de Stargardt. Al integrar la genética, la IA y los biomarcadores de imagen, se pretende avanzar hacia un modelo de medicina personalizada, donde cada paciente reciba un tratamiento adaptado a su perfil genético y clínico específico, mejorando tanto el pronóstico como la calidad de vida.