Durante la última década ha incrementado significativamente el uso de fármacos estimulantes, antidepresivos, antipsicóticos y/o ansiolíticos para el tratamiento de trastornos mentales en población infanto-juvenil. Sin embargo, entre un 30-50% presentan una respuesta subóptima y un 20-50% desarrollan efectos secundarios severos como el síndrome metabólico, problemas cardiovasculares e incremento de ideación suicida. Estos tienen un efecto deletéreo aún mayor en el sistema nervioso durante edades tempranas, además de incrementar su mortalidad. La presentación de estos efectos secundarios puede diferir entre niños y niñas, un factor escasamente considerado. La mayoría de los estudios sobre factores genéticos, clínicos o ambientales que contribuyen a la eficacia o tolerancia de fármacos han sido realizados en población adulta, mientras que la información en población infanto-juvenil es limitada. Esta falta de información es la principal barreras para la personalización del tratamiento en población infanto-juvenil. OBJETIVO: Desarrollo e implementación de intervenciones rápidas y económicas para la personalización del tratamiento con psicofármacos en población infanto-juvenil de acuerdo con la edad, sexo, características clínicas y perfil farmacogenético. METODOLOGIA: Se realizará un estudio clínico, genómico, epigenómico y biométrico en una cohorte de niños y adolescentes (5-18 años, N=2000) para el desarrollo de algoritmos de selección de fármacos y dosis en este grupo poblacional. Se realizará un estudio piloto para evaluar los beneficios clínicos y económicos de las intervenciones desarrolladas. VIABILIDAD: En un estudio anterior mostramos que las intervenciones farmacogenéticas resultan en mejoras clínicas (incremento eficacia y seguridad) y económicas (reducción de visitas y estancias hospitalarias) significativas que facilitan su aplicabilidad en ámbitos hospitalarios. Los protocolos desarrollados serán compartidos con el consorcio IMPACT de medicina genómica
El objetivo principal de la propuesta es el desarrollo e implementación de intervenciones clínico-farmacogenéticas para la mejora de la eficacia y seguridad de los tratamientos con psicofármacos en población infanto-juvenil.
Los objetivos secundarios son:
A- Identificación de marcadores demográficos, clínicos y genéticos de riesgo de efectos secundarios y eficacia de psicofármacos en población infanto-juvenil.
B- Determinación de la relación entre sexo, dosis, concentración plasmática de fármacos y desarrollo de efectos secundarios durante el tratamiento con psicofármacos en población infanto-juvenil.
C- Investigación de alteraciones epigenéticas asociadas con el desarrollo de efectos secundarios y respuesta subóptima en población infanto-juvenil.
D- Desarrollo de algoritmos basados en información clínica y genética para la selección de dosis y psicofármacos adecuados en población infanto-juvenil.
E- Desarrollo de criterios de recomendaciones clínicas y protocolos de intervención para la personalización del tratamiento en población infanto-juvenil fácilmente aplicables en ámbitos hospitalarios.
F- Desarrollo de aplicaciones para la interpretación de resultados y realización de informes de acuerdo con los criterios y protocolos desarrollados adaptables a los sistemas electrónicos hospitalarios.
G- Estudio piloto para la evaluación de los beneficios clínicos y económicos de los protocolos desarrollados en la práctica clínica hospitalaria.
A pesar de la evidencia que confirma la influencia de los factores genéticos en la eficacia y tolerabilidad de los tratamientos farmacológicos, la farmacogenética es raramente utilizada en la práctica clínica para la personalización del tratamiento con psicofármacos. La escasa evidencia sobre los beneficios clínicos y económicos de las intervenciones farmacogenéticas, la falta de criterios y protocolos de intervención, la tardanza en la obtención de la información y su elevado coste son las barreras principales para su implementación en la práctica clínica psiquiátrica. Adicionalmente, no existe información sobre los requerimientos específicos de ajustes en población infanto-juvenil. Este proyecto permitirá confirmar los beneficios clínicos y económicos de las intervenciones farmacogenéticas, así como desarrollar algoritmos y protocolos rápidos y económicos que permitan la personalización del tratamiento en población infanto-juvenil.
Personalización tratamiento en población infanto-juvenil
En estudios recientes, con ayuda de una beca de investigación (beca proyecto orientado PERIS, Generalitat de Catalunya), desarrollamos métodos rápidos (resultados en 24-48 horas) y económicos para la mejora del tratamiento con antidepresivos y antipsicóticos utilizando información farmacogenética. Los métodos y protocolos desarrollados resultaron en una clara mejoría de la respuesta en niños y adolescentes TEA resistentes al tratamiento (publicación en preparación). Se observó que la totalidad los pacientes resistentes al tratamiento poseían contraindicaciones genéticas para los psicofármacos que estaban recibiendo, por lo que necesitaban un cambio de medicación o ajuste de dosis clínicas. El ajuste del tratamiento de acuerdo con el informe farmacogenético resultó en una mejoría de los síntomas en un 90% de los casos (según valores CGAS) y en una estabilización clínica en el 61% de los casos (mejoría valores CGAS≥20%).
También se observaron claros beneficios económicos que facilitarán su viabilidad. La mejoría observada en los pacientes del estudio resulto en una reducción del número de visitas clínicas y de estancias hospitalarias. Se calculó un ahorro aproximado de 1.030€ por paciente y año, además de la reducción de gasto en tratamientos no efectivos. Como resultado de los beneficios clínicos y económicos observados en este estudio, el HUMT ha incorporado la realización de pruebas farmacogenéticas de forma rutinaria en el servicio de psiquiatría infanto-juvenil para aquellos niños o adolescentes que requieran tratamiento con antipsicóticos o antidepresivos.
Sin embargo, las recomendaciones utilizadas en este estudio preliminar (ajustes de dosis y selección de fármacos de acuerdo con variantes en enzimas CYP y en el transportador de serotonina) estaban basadas en estudios realizados en población adulta y pueden no ser adecuadas a población infanto-juvenil. En la actualidad, las recomendaciones de ajustes de dosis de acuerdo con la información farmacogenética se basan en las guías del Clinical Pharmacogenetics Implementation Consortium (CPIC), desarrolladas a través de datos obtenidos en población adulta. Uno de los aspectos fundamentales de este proyecto es la determinación de los ajustes de dosis requeridos en niños y adolescentes según su perfil farmacogenético y sexo, lo que mejorará significativamente la tolerabilidad de los tratamientos. Por otra parte, las pruebas farmacogenéticas desarrolladas en el estudio preliminar no incluían información sobre fármacos estimulantes o ansiolíticos, de uso mayoritario en población infanto-juvenil, ni información clínica basal. Las intervenciones farmacogenéticas mejorarían significativamente con la incorporación de información clínica relevante y los ajustes de dosis adecuados a población infanto-juvenil sobre los fármacos más utilizados, siendo así aplicables a una amplia proporción de la población pediátrica y juvenil. Se espera que la selección ajustada de psicofármaco y dosis en base a las características clínicas, edad y sexo reduzca los problemas cardiovasculares, la ideación suicida y el síndrome metabólico, y con ello el exceso de mortalidad en población infanto-juvenil.
Viabilidad y Sostenibilidad
La mejora de la utilidad clínica, la adaptabilidad de los métodos y protocolos diseñados, su rapidez y bajo coste incrementar la aceptación y adopción en ámbitos hospitalarios:
Utilidad Clínica
La rápida obtención de información farmacogenética y la consiguiente elaboración de recomendaciones en un periodo de 24-48h incrementa su utilidad clínica, ya que las recomendaciones pueden ser aplicadas antes del comienzo del tratamiento incrementando así su efectividad. Además, la información farmacogenética obtenida no cambia a lo largo de la vida del paciente, por lo que puede ser incluida en su historia médica para el ajuste de futuros tratamientos farmacológicos. La información obtenida en los protocolos desarrollados en este proyecto (i.e. variantes funcionales en enzimas CYP) puede ser aplicada a otras áreas médicas (cardiología, oncología, enfermedades infecciosas, etc.) incrementando así su productividad.
Adaptabilidad
Los ensayos de genotipado utilizados para la obtención de información de marcadores farmacogenéticos clave son de bajo coste y fácilmente adaptables a las diferentes tecnologías existentes en laboratorios clínicos y plataformas de genotipado.
Criterios validados.
Durante la realización del proyecto expertos farmacogenéticas y psiquiatras infanto-juveniles desarrollarán protocolos de intervención basados en información clínica, farmacogenética y demográfica. Estos protocolos serán compartidos y discutidos con los expertos del consorcio IMPACT de medicina genómica para su validación. Como parte de este proyecto también se desarrollará una aplicación informática para la elaboración automática de informes clínicos-farmacogenéticos basados en los criterios validados. La validación de criterios y la aplicación informática facilitaran la implementación de intervenciones farmacogenéticas en ámbitos hospitalarios y otros centros sanitarios.
Incremento Implementación
Finalmente, la realización del estudio piloto confirmará la alta utilidad clínica de los protocolos clínico-farmacogenéticos para la personalización del tratamiento con psicofármacos en población pediátrica y juvenil. Los claros beneficios clínicos y económicos esperados facilitarán la aceptación de los protocolos de intervención farmacogenética diseñados por las direcciones gerentes de los hospitales colaboradores y otros centros sanitarios. Adjuntamos cartas de apoyo de directores de áreas del Departamento de Salud de la Generalitat de Cataluña que reflejan el interés por la implementación de los protocolos e intervenciones desarrollados en este proyecto en la práctica clínica.
IMPACTO SOCIAL
En nuestros estudios preliminares no se ha observado rechazo a la realización de pruebas farmacogenéticas. Los pacientes y sus familiares se sienten empoderados y participantes de su propio tratamiento, con un nivel de satisfacción elevado. Los pacientes y/o sus familiares reciben información sobre su perfil farmacogenético y las implicaciones que este pudiera tener en su tratamiento actual o futuro.
Un posible motivo de la baja implementación de la farmacogenética en la práctica clínica psiquiátrica es el desconocimiento de su aplicabilidad. Durante el cuarto año se impartirán seminarios informativos de la utilidad y aplicación de los protocolos clínico-farmacogenéticos a personal sanitario de ámbitos hospitalarios y a asociaciones familiares. Los resultados específicos del proyecto serán diseminados a través de publicaciones en revistas científicas, presentaciones en conferencias y difusión en medios de comunicación.