El tratamiento de los pacientes con AR supone una importante carga económica y social para el Sistema Nacional de Salud (SNS) y la sociedad, debido principalmente al coste de las nuevas terapias que incluyen tratamientos biológicos (TB) como los anticuerpos monoclonales dirigidos al bloqueo de citocinas (TNF-alfa e IL-6) y pequeñas moléculas como los inhibidores de la JAK quinasa. Aunque las principales guías de práctica clínica aconsejan optimizar los TB en pacientes en los que se han controlado las manifestaciones inflamatorias de la AR, se necesitan herramientas que ayuden a identificar a aquellos que pueden optimizarse de forma segura. A partir de un Proyecto de Medicina Personalizada financiado por el ISCIII (PMP15/00032) se ha desarrollado el algoritmo OPTIBIO para predecir la probabilidad de reactivación (brote) de la AR en pacientes en remisión tratados con TB. Las hipótesis de este proyecto son: 1. El uso del algoritmo OPTIBIO que combina datos clínicos y biomarcadores moleculares permite identificar con alta precisión qué pacientes son buenos candidatos para la optimización de los TB con un bajo riesgo de reactivación. 2. El manejo de estos pacientes con el algoritmo OPTIBIO ofrecerá una relación coste-efectividad y coste-utilidad positiva para el NHS y la sociedad, en comparación con el manejo clínico actual. 3. La combinación del algoritmo OPTIBIO actual con otros biomarcadores complementarios mejorará su precisión. El objetivo principal de esta propuesta es evaluar la eficacia, seguridad y coste-efectividad/coste-utilidad del algoritmo OPTIBIO para ayudar a la toma de decisiones de los médicos en relación con los pacientes con AR candidatos a la optimización de la BT tratados con inhibidores del TNF (TNFi). Para lograr este objetivo, llevaremos a cabo un ensayo clínico multicéntrico, prospectivo, controlado y aleatorizado con dispositivo médico y dos grupos paralelos (Grupo 1, reducción de dosis de TNFi decidida con el algoritmo OPTIBIO y Grupo 2, reducción de dosis decidida con la práctica actual), paciente y evaluador ciegos al método que decide la optimización de la BT (ver figura 2 en el Anexo). El período de reclutamiento será de 12 meses. Cada paciente será seguido durante 12 meses (para evaluación clínica y análisis de impacto presupuestario a los 12 meses). Además, se llevarán a cabo dos subestudios con el objetivo de mejorar OPTIBIO: validación de biomarcadores moleculares relacionados con el brote de AR (células PRIME); desarrollo y validación de un sistema basado en deep-learning para detectar inflamación sinovial en imágenes de ultrasonido (biomarcadores de imagen).
El objetivo principal de esta propuesta es evaluar la eficacia, seguridad y relación costo-efectividad/costo-utilidad de una herramienta (algoritmo OPTIBIO) para ayudar en la toma de decisiones de los clínicos respecto a pacientes con AR que son candidatos a la optimización de BT tratados con inhibidores de TNF. Esta herramienta utiliza datos clínicos e información de biomarcadores genéticos y proteómicos.
Además, en el contexto de esta propuesta, proponemos dos objetivos secundarios:
1.1. Evaluar la herramienta desde el punto de vista de una Evaluación de Tecnología Sanitaria, con el fin de recopilar toda la documentación necesaria para que pueda ser evaluada por el SNS para su incorporación en su cartera de servicios;
1.2. Preparar un plan de negocio que analice las posibilidades comerciales de la herramienta y la mejor manera de llegar al mercado, incluyendo la creación de una start-up/spin-off.
2.1. Validar las células PRIME como biomarcadores moleculares de recaída después de la optimización de BT, en base a su análisis genómico y epigenómico.
2.2. Validar los biomarcadores de imagen de ultrasonido articular (US), evaluados mediante modelos CNN, generados a través del análisis federado de imágenes de US obtenidas previamente durante la práctica clínica.
Para el paciente y sus cuidadores: Con el uso de OPTIBIO, la optimización de TNFi se llevará a cabo solo en aquellos sujetos con menores probabilidades de reactivación de la enfermedad. De esta forma, maximizaremos el tiempo en remisión o en actividad baja de la enfermedad para los pacientes con AR que hayan logrado un estado controlado de la enfermedad, evitando así que sufran recaídas y un deterioro en su calidad de vida (objetivo principal del proyecto). Para el paciente y sus cuidadores informales, esto significa menor discapacidad o ninguna, la posibilidad de seguir cumpliendo sus roles sociales, mantener sus empleos y, en general, poder seguir viviendo una vida “normal”. Además, los pacientes en optimización tendrán menos probabilidades de sufrir eventos adversos asociados con la medicación optimizada.
Para los profesionales de la salud: OPTIBIO ofrecerá apoyo en la toma de decisiones. Actualmente, la optimización se realiza mediante un proceso de “ensayo y error”, reduciendo la dosis del fármaco hasta que el paciente presenta una recaída o se suspende el tratamiento. Aunque existen algunas recomendaciones por parte de sociedades profesionales nacionales e internacionales, falta un protocolo específico de optimización para la terapia biológica (BT) en pacientes con AR una vez que el paciente se encuentra en remisión. Con el uso de OPTIBIO, la decisión de optimizar o no estará respaldada por la sólida evidencia generada por este proyecto (objetivo principal del proyecto y objetivo secundario 2). Por otro lado, el desarrollo de un sistema automático para evaluar la presencia de inflamación sinovial en imágenes de ultrasonido (US) facilitará la evaluación de los pacientes con AR en la práctica diaria, ahorrando tiempo y acelerando la curva de aprendizaje (Objetivo secundario 2.2).
Para el sistema de salud: Las enfermedades reumáticas representan un porcentaje significativo de los costos de las farmacias hospitalarias debido al creciente número de pacientes y su necesidad de tratamiento prolongado. La BT representa más del 30% del gasto total en farmacia hospitalaria en España, con el 50% proveniente de los Servicios de Reumatología. OPTIBIO permitirá un uso costo-efectivo de la BT, llevando a ahorros significativos en el costo anual por paciente, que será cuantificado en el proyecto (Objetivo secundario 1). Por otro lado, los sistemas de salud son potencias de datos que generan una enorme cantidad de información, la cual muchas veces no se explota ni se accede de forma adecuada. Al desplegar una arquitectura federada, podremos aprovechar y reutilizar las imágenes de US generadas durante la prestación de atención, que actualmente tienen un uso muy limitado. Además, esta arquitectura nos permitirá explotar más datos en el futuro, ya que la mayoría de los centros clínicos participantes tienen un historial de colaboraciones pasadas y muy probablemente futuras. Este uso secundario de los datos beneficia directamente al sistema de salud, permitiéndole desarrollar y explotar soluciones innovadoras impulsadas por tecnologías de datos e inteligencia artificial (Objetivo secundario 2.2).
Para la sociedad: La AR impone una carga significativa a la sociedad. Es una enfermedad crónica común [prevalencia en España del 0,82%, afectando a 220,000-430,000 personas, tres veces más frecuente en mujeres (Silva-Fernández et al., 2020)]; discapacitante (un deterioro significativo en la función física en hasta el 38% de los pacientes, reducción del funcionamiento social, angustia mental, dolor y fatiga en el 27–50% (Uhlig et al., 1998), el 30–40% de los pacientes dejan de trabajar temprano (Uhlig et al., 2014)], y asociada con una esperanza de vida reducida [aumento de mortalidad por enfermedades cardiovasculares, infecciones y neoplasias linfoides (Lajas et al., 2003)]. A nivel mundial, en 2017 hubo casi 20 millones de casos prevalentes, 1.2 millones de casos incidentes y 3.4 millones de años de vida ajustados por discapacidad (AVAD), lo que resalta la carga significativa, aunque poco reconocida, de la AR en el mundo (Safiri et al., 2019). La AR es una causa importante de pérdida de empleo en Europa, y su impacto en la participación laboral genera costos sustanciales en la productividad laboral. Este proyecto puede reducir la carga poblacional de estas condiciones, entendida tanto como “carga biomédica” como “carga económica”: Al prevenir la reactivación de la enfermedad durante la optimización de TNFi, esperamos una reducción en la morbilidad de la enfermedad y una mejora en la calidad de vida y el bienestar del paciente. Por otro lado, el análisis de costo-efectividad/costo-utilidad y la evaluación de tecnología sanitaria evaluarán si esta reducción en la morbilidad se traduce en una disminución de la carga económica de la AR, proporcionando al sistema de salud, a los responsables de políticas y a los reguladores la evidencia necesaria para incluir OPTBIO en la cartera del SNS (Objetivo secundario 1).