Infraestructura de Medicina de Precisión asociada a la Ciencia y la Tecnología

Medicina de Precisión en Hipercolesterolemia Familiar y enfermedad cardiovascular prematura mediante la integración de tecnologías ómicas y de imagen (MedPreHF)

PMP22/00108

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Línea de investigación

Resumen

El proyecto se centra en pacientes con Hipercolesterolemia Familiar (HF), que presentan niveles elevados de LDLcolesterol desde el nacimiento y desarrollan enfermedad cardiovascular prematura (aparición en la cuarta década de vida si no se tratan) debido a mutaciones en el receptor de LDL. La prevalencia de enfermedad coronaria en HF heterozigota se estima entre 3-14 veces mayor que en la población general, con una gran variabilidad que se asocia a factores desconocidos en este momento y que pretendemos desvelar en este proyecto. Especialmente se requiere diferenciar entre pacientes con alto riesgo de sufrir eventos clínicos prematuros y re-eventos, de aquellos que tienen un riesgo menor, aunque hayan heredado la misma mutación. Esta discriminación del riesgo basada en los conocimientos derivados de este proyecto (tecnologías -omicas y de imagen) permitiría realizar una medicina de precisión acorde al riesgo real del paciente y prescribir tratamientos acordes a dicho riesgo individual. Se están desarrollando múltiples abordajes terapéuticos para las dislipemias, en este momento, que necesitarán ser prescritos de acuerdo a criterios claros por su elevado coste. Este proyecto podrá ayudar a establecer dichos criterios de racionalización de gasto ajustados al mejor tratamiento médico posible de los pacientes de alto riesgo.

Por tanto, se pretende abordar innovación en la práctica médica mediante la integración de nuevos biomarcadores moleculares (proteínas, RNAs no codificantes), así como el uso de técnicas de imagen y de score poligénico de riesgo (PRS) para discriminar pirognósticamente aquellos pacientes FH a alto riesgo de sufrir eventos clínicos prematuros, de aquellos con riesgo menor. El objetivo es determinar patrones de manejo de paciente FH y su tratamiento, dirigidos tanto a mejorar su calidad de vida como a disminuir el gasto sanitario. Planteamos obtener muestras a los 10 años de evolución clínica de los pacientes de la cohorte para evaluar la eficacia de los nuevos biomarcadores identificados y finalmente evaluaremos los resultados con criterios estrictos de eficacia y coste/beneficio antes de pasarlos al SNS. 

Coordinador e Institución

Investigador Principal
Lina Badimon Maestro

Institución
IIB-SANT PAU

Objetivos

El objetivo del proyecto propuesto es identificar y validar a nivel clínico-asistencial biomarcadores -omicos/imagen que lleven a una mejora en la capacidad diagnóstica y pronóstica en pacientes con HF y con ello a la optimización de procedimientos terapéuticos basados en una medicina más personalizada. Específicamente, mediante una aproximación multidisciplinar de tecnologías ómicas e imagen, se pretende singularizar aquellos patrones moleculares diferenciales que puedan actuar como factores modificadores del fenotipo clínico de enfermedad cardiovascular (ASCVD) entre sujetos con similares mutaciones genéticas del gen codificante para LDLR causantes de HF. Las nuevas moléculas identificadas (RNAs no codificantes y proteínas) se analizarán en relación a las mutaciones genéticas, el riesgo poligénico, parámetros lipídicos plasmáticos (LDL-C, Lp(a), HDL-C), marcadores de función del LRLR, y marcadores inflamatorios. Además, se compararán con la carga, características y distribución de enfermedad arteriosclerótica subclínica, identificada por técnicas de imagen (CTA) y se determinará su potencia para mejorar la evaluación de riesgo individual de ASCVD y la estratificación de riesgo cardiovascular obtenida a partir de la ecuación SAFEHEART.

La identificación y validación de nuevos biomarcadores en la población HF se realizará en base a dos aspectos clave (1) “ASCVD-Resiliencia” y (2) “especificidad de género”. 

Recientemente hemos evidenciado en poblaciones de 65 y 80 años la existencia de pacientes HF que no presentan eventos clínicos, sin embargo, no existe una información consistente que permita pronosticar quien va a ser “resiliente”. Por ello, un OBJETIVO primordial en este proyecto es llegar a poder singularizar mediante medicina de precisión a los pacientes HF que tendrán un futuro con enfermedad CV respecto de aquellos que no la padecerán.

El segundo aspecto clave es que en la cohorte SAFEHEART hay un 52% de mujeres, por lo que se podrá avanzar en la caracterización por sexo de la evolución de la enfermedad aterosclerótica. Por ello, el segundo OBJETIVO prioritario es identificar diferencias de género en las características genéticas y moleculares permitirán avanzar en la descripción de patrones de protección o resiliencia.

Así, basándonos en las muestras biológicas y datos de la cohorte SAFEHEART, a la inclusión y durante el seguimiento, se proponen los tres grandes objetivos siguientes:

A.- INNOVACION– A1: Analizar la contribución del riesgo poligénico global derivado de pequeñas variaciones en los muchos genes que se han descrito participan individualmente de forma moderada en la arterioesclerosis. A2: Investigar los patrones epigenéticos (lncRNAs, miRNAs) en subgrupos representativos de pacientes HF con diferentes rangos de edad, con y sin presentación de eventos clínicos de enfermedad cardiovascular (ASCVD) y en comparación con sus familiares no afectos. A3: Determinar el perfil proteómico diferencial en los subgrupos descritos en A2. A4: Identificar por imagen la carga aterosclerótica para asociarla a los datos obtenidos en A1, A2 y A3 y al perfil lipídico y carga inflamatoria.

B.- VALIDACION – B1: Validar los biomarcadores moleculares seleccionados en objetivo A (Innovación) en una amplia población del estudio de cohorte SAFEHEART, en muestras biológicas obtenidas a la inclusión (visita inicial, V1) y a los 10 años de seguimiento (visita V10), singularizando el género y la diversidad por comunidades autónomas. B2: Determinar si uno o más de los biomarcadores moleculares identificados mejoran la potencia de la ecuación SAFEHEART-RE en la estratificación de riesgo cardiovascular. B3: Determinar la potencia de uno o más de los biomarcadores moleculares seleccionados en la reclasificación del riesgo cardiovascular (medio a alto) en la población HF.

C.-TRANSFERENCIA / IMPLEMENTACION – C1: Transferir al Sistema Nacional de Salud (SNS) la metodología (biomarcador molecular y método de análisis) más asequible en base coste/beneficio a fin de mejorar la identificación y la estratificación de riesgo en pacientes HF.

Impacto

La Hipercolesterolemia Familiar (HF) es una enfermedad hereditaria, que se transmite al 50% de la descendencia. Los pacientes HF presentan niveles elevados de colesterol desde su nacimiento lo que les produce un elevado riesgo de desarrollar enfermedad cardiovascular prematura. Alrededor de un 50% de los pacientes HF sin tratamiento, presentarán un episodio coronario a la edad de 50 años. Por lo tanto, el diagnóstico precoz y el tratamiento adecuado son fundamentales para prevenir la enfermedad cardiovascular prematura. Los testimonios de pacientes miembros de la Fundación de Hipercolesterolemia Familiar indican el alcance del problema. Es una enfermedad que afecta a familias que en muchos casos no han sido diagnosticadas de HF. Como ejemplo muchos pacientes reflejan esta situación: un paciente que es diagnosticado por primera vez en su familia como FH (producido entrar en la cohorte SAFEHEART) a los 40 años, y describe como su padre presentó un infarto de miocardio a los 57 años con posterior cirugía de revascularización coronaria, y una abuela y un tío (por la rama paterna) fallecieron de infarto de miocardio a los 43 y 45 años, respectivamente. Evidencias de como la calidad de vida de los individuos FH está muy negativamente afectada por la posible mortalidad prematura en la familia y por dudas sobre la propia mortalidad y la de su descendencia.

Una detección precoz y una evaluación de los pacientes que puedan ser resilientes son dos aspectos clave para introducir cambios reales en la calidad de vida de los pacientes FH. Los determinantes sociales de la salud han demostrado ser clave en la resolución o mitigación de los imperativos hereditarios. Un mejor cuidado lo antes posible puede reducir el impacto de la mutación genética en la vida de los pacientes. En este Proyecto con la participación de nuestros grupos clínicos en doce comunidades autónomas también evaluaremos aspectos sociales que son determinantes como el ambiente, educación y la desigualdad social dentro de una comunidad determinada.

La FH representa una oportunidad única para la prevención de la cardiopatía isquémica, porque los conocimientos adquiridos serán extrapolables a toda la población que sufre las consecuencias de la progresión de la

arteriosclerosis. La enfermedad cardiovascular (CVD) de origen aterosclerótico es de acuerdo con OMS (Fact Sheet EURO/03/06) la causa que produce más muertes en Europa. La CVD, incluyendo ictus isquémico, es la mayor causa de muerte en adultos globalmente. Mas de 7 millones de personas sufren un infarto cada año (en España hay más de 125000 muertes y más de 5 millones de hospitalizaciones debido a CVD por año; www.ine.es). En Europa un 45% de todas las muertes son debidas a CVD, con 3.3 millones de muertes por año y un coste de 210 billones de euros.

El aumento en la prevalencia de los factores de riesgo es uno de los causantes de estas cifras. Necesitamos avanzar en el conocimiento de los mecanismos patológicos moleculares/genéticos responsables de esta transformación de una enfermedad silenciosa, como es la aterosclerosis, en una manifestación clínica de CVD. Este proyecto investigando la HF (muchos pacientes FH aun debutan en unidades coronarias sin haber sido diagnosticados) contribuirá a generar un conocimiento de aplicación general en CVD. 

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